Herhaalde BCG vaccinatie via alternatieve toedieningsroute voor een betere bescherming tegen tuberculose

Tuberculose (TB) wordt veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis en heeft de kwalijke reputatie dat zij moeilijk met antibiotica is te bestrijden en de meeste slachtoffers eist van alle infectieziektes ter wereld: circa 4000 doden per dag! Reeds sinds 1921 is de stam Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guérin - kortweg: BCG - beschikbaar voor preventieve vaccinatie. En ofschoon BCG vele kinderlevens redt, is ernstige long-tuberculose en haar verdere verspreiding door (jong-)volwassenen in grote delen van de wereld nog steeds een probleem voor de volksgezondheid. Door gebrek aan inzicht hoe effectieve afweer (immuniteit) tegen TB precies werkt, is de ontwikkeling van een betere vaccinatiestrategie geen eenvoudige opgave.

Vele onderzoekers wereldwijd spannen zich in om tuberculose en effectieve vaccinatie beter te begrijpen, en om een beter vaccin te ontwikkelen. Het gebruik van proefdieren is hierbij vooralsnog onvermijdelijk, omdat alternatieven die dergelijke hoog-complexe interacties nabootsen nog niet beschikbaar zijn en omdat er beperkingen zijn aan wat aan onderzoek in mensen mogelijk is. BPRC zet zijn expertise en capaciteit onder andere in voor een beter begrip van afweer en ziekte, en de ontwikkeling van verbeterde TB therapieën, met name vaccins, voor de mens.

Niet-humane primaten (NHP) en in dit geval makaken (Macaca species) zijn bij uitstek geschikt voor tuberculose onderzoek. Ze zijn van nature gevoelig voor infectie, de ontwikkeling van ziekte lijkt sterk op die bij de mens, en hun afweersysteem vertoont grote overeenkomsten met dat van de mens. Op grond daarvan wordt aan experimenteel onderzoek in NHP een grote voorspellende waarde voor klinische uitkomst toegekend.

• Wetenschap

  De tuberculose-bacterie kan zich in vele weefsels in het lichaam nestelen en schade aanrichten. De meest voorkomende en veelal ernstigste manifestatie van TB is een chronische longontsteking in (jong)volwassenen, die er vervolgens toe leidt dat TB via de lucht wordt verspreid. Het levende, verzwakte tuberculose-vaccin, BCG, wordt volgens protocol en om goede en praktische redenen in de huid ingespoten. Ook op basis van ons onderzoek in Rijswijk is echter vastgesteld dat BCG beter werkt als het via een andere route, bijvoorbeeld direct in de luchtwegen of bloedbaan, wordt toegediend. Zo'n alternatieve toediening van BCG is weliswaar niet één-twee-drie te vertalen naar de kliniek, maar in een experimentele setting stelt het ons wel in de gelegenheid om te onderzoeken hoe die versterkte afweer tot stand komt. Met die kennis hopen we uiteindelijk een betere en veilige TB vaccinatiestrategie te kunnen formuleren waarmee in de toekomst veel menselijk lijden en dodelijke slachtoffers voorkomen kunnen worden.

  De algemene opvatting is dat een reeds bestaande afweerreactie tegen (lees: blootstelling aan) mycobacteriën de werking van het levende, verzwakte tuberculose (TB) vaccin, Mycobacterium bovis BCG, om zeep helpt. Het tweemaal toedienen van BCG - in elk geval op korte termijn - blijkt dan ook niets aan afweer of bescherming tegen TB toe te voegen. Terwijl BCG bij de mens altijd via de huid wordt ingespoten, komt uit ons onderzoek naar voren dat BCG via de luchtwegen beter beschermt en gepaard gaat met een uniek patroon van afweersignalen die grotendeels lokaal, in de longen, zijn waar te nemen.

  Aldus rijst de vraag of eerdere blootstelling via de huid dit voordelige effect van BCG luchtweg-vaccinatie blokkeert of ongemoeid laat? Om deze vraag te kunnen beantwoorden zijn wij in 2019 een experiment gestart waarin standaard BCG vaccinatie via de huid al dan niet wordt gevolgd door een extra dosis BCG via de luchtwegen. Daarin hebben we de nodige monsters genomen om verscheidene immuunreacties over de tijd te kunnen meten. Wij hopen dat de unieke afweer die zich na lokale toediening in de luchtwegen manifesteert niet door eerdere injectie van BCG in de huid wordt onderdrukt. Vooralsnog zien de eerste analyses er hoopgevend uit.

  Om uiteindelijk de koppeling (correlatie) tussen die afweerpatronen en de beschermende werking te kunnen bepalen, loopt het experiment door (in 2020) met een infectieuze blootstelling aan de tuberculose bacterie.

  Als we in onze proefopzet slagen, kunnen we daaruit afleiden of een alternatieve toedieningsroute voor BCG in principe kans van slagen heeft, ongeacht of iemand reeds eerder via de huid is gevaccineerd. Dat schept een perspectief voor verder onderzoek en wellicht de klinische ontwikkeling van dit zogeheten BCG re-vaccinatie concept.

   

• Projectvergunning(en)

  De vergunning voor dit project ligt vast in het CCD-dossier onder aanvraagnummer AVD2645.

   

• Dierproeven

  Met de nodige controlegroepen telt deze vaccinatiestrategie studie, die in kalenderjaar 2020 nog doorloopt in een infectiefase, in totaal 32 volwassen resusapen.

  Voor deze studie is een ongeriefsscore matig voorzien. Deze inschatting is mede gebaseerd op handelingen onder narcose gedurende de (latere) infectiefase en het verwachte optreden van ziekte ten gevolge van experimentele infectie. Ten aanzien van de vaccinatiefase van deze studie en de daarbij uitgevoerde handelingen in 2019 was de ongeriefsscore licht. Een definitieve kwalificatie van het totaal opgelopen ongerief valt pas aan het eind van de studie (in het volgende kalenderjaar) vast te stellen.

  De genoemde handelingen in deze studie betroffen vaccinatie en bemonstering van bloed en luchtwegen, allemaal onder verdoving. In totaal 16 van 32 dieren zijn éénmaal gevaccineerd, 8 van 32 tweemaal. Het geregistreerde humane TB vaccin, BCG, is ofwel in de huid geïnjecteerd (de standaard toedieningsroute bij de mens) of via de bronchus geïnstilleerd. Bemonstering van bloed is in de vaccinatiefase maximaal 12x uitgevoerd door middel van venepunctie; van luchtwegen maximaal 7x door middel van longspoeling. Bij longspoeling is het strotklepje lokaal verdoofd met een spray.

  Lees meer over:
  - De apen
  - Aantal dierproeven in 2019
  - Mate van ongerief

   

   

• In Vitro werkzaamheden

  Alle reacties op vaccinatie worden gemeten met behulp van diagnostische of immunologische tests die ex vivo of in vitro worden uitgevoerd op monsters van bloed en longspoelingen die onder verdoving zijn verkregen. We zetten diverse technieken in om een zo breed mogelijk beeld te krijgen van de diverse componenten van het afweersysteem, zowel in de bloedbaan als lokaal in de luchtwegen. Zo hopen we een bijdrage te leveren aan het ontrafelen van de werking van vaccin-geïnduceerde immuniteit tegen TB.

  Waar de mogelijkheid zich voordoet maar expertise op het BPRC ontbreekt, werken we samen met externe partners om optimaal gebruik te maken van het materiaal en de gelegenheid om van deze dierproef te leren. Overigens worden zo veel mogelijk stalen van de diverse monsters en relevante restanten van de in vitro tests opgeslagen voor mogelijk retrospectief onderzoek. Deze staan in principe ook ter beschikking van de wetenschappelijke gemeenschap.