DNA-moleculen zijn lange ketens, die worden gevormd door vier verschillende chemische bouwstenen, de nucleotiden genoemd. Dit zijn adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). Een gen is een stukje DNA dat informatie met zich meedraagt. Binnen een cel wordt deze informatie vertaald naar een eiwit. De eiwitten vormen het besturingssysteem van chemische processen in een cel en bepalen daarmee alle kenmerken van een organisme. De nucleotide volgorde van genen kunnen per individu verschillen, en worden over het algemeen overgeërfd van generatie op generatie.

De onderzoeksvragen van de afdeling CG&R richten zich voornamelijk op het bepalen van de nucleotide volgorde van genen die behoren tot complexe onderdelen van ons immuunsysteem, zoals van het major histocompatibility complex (MHC), de killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) en de leukocyte immunoglobulin-like receptor (LILR). Eiwitten van MHC, KIR en LILR komen tot expressie op de celmembraan van verschillende soorten immunologische cellen en spelen een belangrijke rol in de afweer tegen ziekteverwekkers. MHC-eiwitten binden lichaamsvreemde stoffen en presenteren deze aan cellen van het immuunsysteem. Virussen en tumoren kunnen de expressie van MHC-eiwitten ontregelen om zo te ontsnappen aan herkenning. Eiwitten van KIR scannen voor de aan- of afwezigheid van MHC-eiwitten op de cellen. Wanneer wordt geconstateerd dat MHC niet meer aanwezig is, zullen deze ‘afwijkende’ of geïnfecteerde cellen worden opgeruimd uit het lichaam. LILR-eiwitten, op hun beurt, kunnen ook een interactie aangaan met MHC-eiwitten en zijn betrokken bij een breed spectrum aan immunologische reacties. Zij zorgen onder andere voor het reguleren van de immuuncelactiviteit, het afgeven van cytokines en de productie van antistoffen. Naast het genetisch in kaart brengen van MHC, KIR en LILR doen we ook onderzoek naar de functionele karakteristieken van deze belangrijke eiwitten. De genetische en functionele informatie over het MHC, KIR en LILR gebruiken we om dieren te selecteren voor biomedische onderzoek. Zo dragen wij als afdeling bij aan de verfijning van proefdiermodellen.

Het DNA dat wij gebruiken wordt geïsoleerd uit bloedmonsters die tijdens de jaarlijkse gezondheidscontrole bij de dieren worden afgenomen. De afdeling CG&R verricht ook regelmatig genetisch onderzoek voor andere instituten en dierentuinen, waarbij DNA verkregen kan worden op niet-invasieve wijze (b.v. uit haarwortels of ontlasting). Zo kunnen we onderzoek doen voor diersoorten die met uitsterven worden bedreigd (conservatiebiologie). Met de gegevens kunnen we antwoord geven op vragen over ouderschap, inteelt en de afname van genetische variatie van bepaalde genen. Dit laatste is van belang omdat dit een oorzaak kan zijn van bijvoorbeeld de toename van bepaalde ziektes binnen een primatenpopulatie. Ondanks dat de kwaliteit van niet-invasief verkregen DNA niet altijd optimaal is, proberen we op deze manier toch veel informatie te verzamelen over kwetsbare diersoorten.

Hoe we genetica inzetten voor de verfijning van proefdiermodellen en als hulpmiddel in de conservatiebiologie voor niet-humane primatensoorten

Voor preklinisch onderzoek naar infectie en complexe immuun-gerelateerde ziekten worden resus- en Java-apen wereldwijd ingezet als proefdiermodel. Zo ook in ons instituut, waar het preklinisch onderzoek bijdraagt aan de ontwikkeling van therapieën en vaccins voor verschillende menselijke infectieziekten. Daarnaast wordt er onderzoek uitgevoerd aan proefdiermodellen voor auto-immuun ziekten, zoals multiple sclerosis, en ziekten die een rol spelen bij veroudering, zoals Alzheimer en Parkinson.

De COVID-19 pandemie is een recent voorbeeld dat duidelijk laat zien hoe kwetsbaar onze wereld is en welke enorme invloed een pandemie kan hebben op onze moderne samenleving. Om deze pandemie te bestrijden en de samenleving open te houden, is er een grote behoefte aan veilige vaccins. Preklinisch onderzoek in resus- en Java-apen heeft een belangrijke rol gespeeld in de ontwikkeling van COVID-19-vaccins, waarvan sommige al in 2021 beschikbaar kwamen. Ook nu nog worden de diermodellen ingezet om de vaccin-strategieën te verbeteren en de langetermijneffecten na een COVID-19-infectie te onderzoeken.

Het MHC, KIR, en LILR-systeem, welke we bestuderen, coderen alle drie voor eiwitten die een belangrijke rol spelen in het immuunsysteem, en ze vertonen een aanzienlijke mate van polymorfisme. De kennis die wij verkrijgen over de variatie in deze systemen in onze dieren is van belang voor de interpretatie van ziekten-uitkomsten in de diermodellen en kan helpen bij de vertaling van therapieën en medicijnen voor het behandelen/genezen van ziekten bij mensen.

Onlangs hebben we twee langlopende projecten afgerond. Eén daarvan was gericht op het in kaart brengen van MHC-variatie bij onze Java-apenpopulatie, en de ander op het gebied van KIR diversiteit bij onze resus-apenpopulatie. Deze kennis kan worden toegepast bij de selectie van dieren voor preklinische studies. In een ander project hebben we publiekelijk beschikbare data gebruikt om de LILR-regio in de mens en verschillende niet-humane primaten met elkaar te vergelijken. Dit onderzoek laat zien dat de organisatie van de LILR-genen een hoge mate van evolutionaire gelijkheid vertoond, wat suggereert dat de geassocieerde eiwitten waarschijnlijk vergelijkbare functies hebben in de verschillende onderzochte primaatsoorten. Aanvullend functiegericht onderzoek is nodig om dit te bevestigen.

Lees meer:

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8792142/,
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35291021/,
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8562567/

Naast verfijning is conservatiebiologie een andere pijler van de afdeling. Hierbij maken we gebruik van verschillende methodes, zoals MHC- en KIR-typering(1-5), mtDNA-sequencing(6) en ouderschapsbepalingen met behulp van verschillende STRs. Binnenshuis wordt laatstgenoemde bepaling routinematig ingezet om de genetische diversiteit van de resus- en Java-groepen te bewaken. Bovendien kunnen we deze methodes inzetten om conservatievraagstukken te beantwoorden voor niet-humane primaten in andere instituten en dierentuinen. Ook hebben we kennis op het gebied van ABO typering(7) in verschillende apensoorten, wat essentieel kan zijn in het geval van een bloedtransfusie. Onlangs hebben we op dit gebied een tweejarige samenwerking gehad met dierenartsen van Franse dierentuinen. Voor dit project hebben we verschillende grote apensoorten, waaronder chimpansees, getypeerd voor hun ABO-bloedgroep. Daarnaast krijgen we regelmatig aanvragen vanuit externe partijen voor ABO-typeringen in makaak- en bavianensoorten.

Referenties:

1. De Groot N.G. et al., Immunogenetics 2022, DOI: 10.1007/s00251-021-01249-y
2. Bruijnesteijn J. et al., Frontiers in Immunology 2021, DOI: 10.1007/s00251-022-01259-4
3. Bruijnesteijn J. et al., J. of Immunology 2020, DOI: 10.4049/jimmunol.1901140
4. Penedo M.C. et al., Immunogenetics 2005, DOI: 10.1007/s00251-005-0787-1
5. De Groot N. et al., Immunogenetics 2008, DOI: 10.1007/s00251-008-0333-z
6. Doxiadis G. et al., Immunogenetics 2010, DOI: 10.1007/s00251-010-0422-7
7. Doxiadis G. et al., Tissue antigens 1998, DOI: 10.1111/j.1399-0039.1998.tb02970.x